管又飞教授课题组在美国科学院院报(PNAS)发表新研究成果

发布时间:2014-01-24
    深圳大学医学部、北京大学医学部和美国休斯敦大学的研究人员在最近的研究中发现,法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptorFXR)或胆汁酸受体(B ile acid receptor)基因缺陷会损害尿液浓缩功能。这一研究成果在线发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上。这项研究由深圳大学医学部的管又飞教授和休斯敦大学的Jan-Åke Gustafsson教授共同合作完成。

  FXR是一种配体激活转录因子,属于核受体超家族成员,主要表达于肝脏和小肠中,在胆汁酸和糖脂代谢中发挥重要作用。因而,FXR是治疗胆汁淤积、高甘油三酯血症、糖尿病等一系列代谢性疾病的药物靶点。此外,研究发现FXR在肾脏中也呈高水平表达,但对于它在这一器官中的生理功能还并不清楚。管又飞教授课题组的研究发现FXR在各种肾小管上皮细胞中有广泛表达。FXR激动剂处理小鼠可显著减少尿量,提高尿渗透压;而FXR基因敲除小鼠则显示尿液浓缩能力受损,导致多尿表型。机制研究表明, FXR内源配体鹅脱氧胆酸处理C57Bl/6小鼠,可显著上调肾脏集合管上皮细胞水通道蛋白2(AQP2)的表达,而 FXR基因缺陷则可显著降低肾脏的AQP2表达水平。进一步研究发现,AQP2FXR的直接靶基因,FXR可通过结合AQP2基因启动子上的FXRE反应元件,导致AQP2基因转录水平的显著增高,从而增加了AQP2蛋白的表达。

这项研究表明,FXR在尿量和尿液浓缩功能调控中发挥了重要的作用,FXR激活可通过上调集合管上皮细胞靶基因AQP2的表达,提高尿浓缩能力。此外,该研究为肝肾综合征发病机制的阐明提供了重要实验依据,也为肾性尿崩症的治疗提供了新的药物研发靶点。上述研究得到了科技部973项目(2012CB517504)、国家自然科学基金委重点基金(81030003)和青年基金(81200511)的资助。

(科学技术部)