医学部朱卫国教授团队在Cell Research杂志上发表高水平论文-深圳大学

医学部朱卫国教授团队在Cell Research杂志上发表高水平论文

发布时间:2018-06-07

近日,深圳大学医学部朱卫国教授课题组在国际知名杂志Cell Research(影响因子15.6)上以研究长文形式在线发表了题为“Destabilizationof linker histone H1.2 is essential for ATM activation and DNA damage repair”的原创研究成果,揭示了连接组蛋白H1.2调节DNA损伤应答与修复核心激酶ATM活性的分子机制。该报道首次发现组蛋白H1的染色质脱离和特异性降解过程,并将这一过程与ATM激活和DNA损伤修复相关联,从而阐明了DNA损伤诱导ATM激活的新机制。

医学部.png

机体细胞在内外源各种刺激的影响下,时刻都会产生大量DNA损伤。根据DNA损伤部位、类型和严重程度等的不同,细胞启动不同的应答与修复机制,从而维持遗传物质完整性和基因组稳定性。一旦DNA损伤不能适时正确地修复,将会引起细胞内一系列的功能紊乱,严重时则会导致细胞的癌变与凋亡。核小体作为构成真核细胞染色质的最基本单位,由形成八聚体的核心组蛋白(H2A,H2B,H3,H4)和DNA组成。连接组蛋白H1,作为核小体间的结构性蛋白,主要参与染色质高级结构的维持与稳定。核心组蛋白及其修饰已被大量报道参与DNA损伤应答与修复过程,但连接组蛋白H1是否,以及如何参与这一过程仍需要进一步研究。

本文采用了基因编辑技术,将H1的几个变体在肿瘤细胞中分别进行敲除,以此出发去探讨H1在DNA损伤修复以及调节ATM激活中的作用。研究人员发现,连接组蛋白H1的变体H1.2可以特异性地抑制ATM的活性,而其他变体,如H1.3和H1.4则没有这样的作用。H1.2可以直接与ATM相互作用,干扰ATM与底物和MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合物的结合,从而抑制ATM的激活与招募。在DNA双链断裂损伤时,H1.2快速从染色质损伤位点脱落,并进一步被蛋白酶体降解。H1.2的这一快速染色质脱离过程受到PARP1介导的多聚ADP核糖基化修饰调节。进一步的位点突变实验鉴定出这一修饰位点主要发生在H1.2羧基端的188位丝氨酸上。而将PARP1抑制或敲除,或对H1.2的丝氨酸188位进行突变,都会抑制H1.2从染色质上脱离,进而抑制ATM的激活,并引起肿瘤细胞的DNA损伤修复能力和生存能力下降。此外,该报道还发现氯化钠和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等非DNA损伤刺激也能激活ATM,同时伴随着H1.2的特异性降解,提示H1.2对于ATM激活的调控具有更广泛的意义。

论文主要由朱卫国教授课题组博士生李治明和李莹璐完成,二人并列第一作者。深圳大学为唯一通讯作者单位。该研究依托深圳大学医学部和北京大学医学部的研究平台,获得了国家重点研发计划、国家基金委和深圳市科创委的大力支持。

(医学部 供稿)